Cáncer de mama: avances para mejorar desempeño de tratamientos
Investigadores de Conicet en el Instituto de Investigaciones Biomédicas (Inbiomed) desarrollaron una terapia que permitió en pruebas in vitro y en animales con cáncer de mama inhibir el crecimiento tumoral y la capacidad de generar metástasis, así como que mejorar la respuesta frente a tratamientos como la quimioterapia e inmunoterapia, lo que a futuro podría ser especialmente beneficioso para tumores que actualmente son resistentes a las alternativas conocidas.
El trabajo fue recientemente publicado en la revista Viruses y seleccionado como la mejor Investigación Básica en Cáncer Humano v Experimental de este año por lo que se le otorgó el Premio Bienal Florencio Fiorini en Cáncer 2023, un reconocimiento de la Liga Argentina de Lucha contra el Cáncer y la Fundación Florencio Fiorini.
"Lo que nosotros vimos en este trabajo fue que al tratar a los ratones portadores de tumores en forma local, es decir con una inyección intratumoral con estos vectores que desarrollamos, se inhibió el crecimiento del tumor y el desarrollo de metástasis", contó a Télam Marianela Candolfi, investigadora del Inbiomed, de doble dependencia UBA y Conicet.
Para explicar en qué consiste el vector que desarrollaron, Candolfi se remontó a una investigación que realizaron en 2017 junto a la Universidad de Navarra, España: "En aquel momento ya habíamos usado un péptido (una molécula) desarrollada por colaboradores de la Universidad de Navarra que atraviesa las membranas, se une al FoxP3 (una proteína involucrada en las respuestas del sistema inmunitario) e inhibe su función", recordó.
En ese trabajo, el grupo de investigación de Candolfi ya había comprobado que esa molécula utilizada 'in vivo' en animales con tumores de mama mejoraba la respuesta a vacunas de células dendríticas porque limitaba la función de las células T regulatorias que están en el tumor.
Para entender por qué esto es positivo, la investigadora explicó: "Al tumor entran muchos linfocitos que vienen desde órganos inmunes (el bazo o los ganglios linfáticos). Entre esos linfocitos hay algunos citotóxicos (que matan a las células tumorales) y muchos regulatorios (que inhiben a los citotóxicos y a otras células inflamatorias). Por eso tratamos de inhibir a los regulatorios".
Por otra parte, la investigadora explicó que esta proteína FoxP3 no sólo está presente en los linfocitos, sino también en las propias células del tumor.
Para esta nueva investigación, que fue encabezada por Alejandro Nicola Candia, becario posdoctoral del Conicet en el grupo de Candolfi, lo que hicieron fue modificar genéticamente un adenovirus para que contenga ese péptido desarrollado en la Universidad de Navarra que bloquea a FoxP3 e inyectarlo directamente en el tumor.
"Lo que observamos fue que al bloquear FoxP3 se inhibe la migración de las células tumorales, su viabilidad (capacidad de desarrollar metástasis) y aumenta su quimiosensibilidad. Este efecto se logra en la molécula desarrollada porque se 'pega' a FoxP3, tanto la que está en los linfocitos como la que está en las células tumorales", describió.
Y continuó: "Entonces, si bien los efectos inmunes del FoxP3 y de los linfocitos T regulatorios ya eran muy conocidos, en este trabajo lo que nos dimos cuenta fue que solamente usando el péptido ya teníamos efectos, ni siquiera hacía falta usar la vacuna".
En este contexto, bloquear el FoxP3 es una estrategia interesante porque tiene efectos directos por sí mismos sobre el tumor, pero además también se puede combinar con estrategias de inmunoterapia y de quimioterapia para mejorar la respuesta del tumor.
Candolfi recordó que "tradicionalmente se consideró que los tumores de cáncer de mama no respondían a la inmunoterapia; afortunadamente ahora se entiende que lo que sucede es que tienen muchos mecanismos inmunosupresores, así que el bloqueo de FoxP3 sería una de las estrategias para reducir la inmunosupresión local y mejorar la respuesta a la inmunoterapia".
El potencial de esta estrategia es especialmente interesante para algunos tumores, como los triples negativos, para los cuales todavía no hay tratamientos específicos y en ocasiones son resistentes a los que existen.
"También nos interesa para tumores diseminados tanto localmente como con metástasis y podría servir para otros tipos de tumores que expresen Fox P3 siempre viendo qué efectos intrínsecos tienen, porque dependiendo del tipo tumoral, FoxP3 podría tener efectos opuestos, así que nos interesa para todos los tumores que sean resistentes a las terapias", señaló.
Consultada sobre en qué instancia de la investigación se encuentran y cuánto falta para que este avance llega a las personas que tienen la enfermedad, Candolfi detalló: "Seguimos evaluando la eficacia con los vectores inyectados localmente y también los efectos combinando con quimioterapias e inmunoterapia; otro punto que estamos evaluando en la toxicidad del tratamiento en modelos animales ya que al estar trabajando localmente esperamos ver menos toxicidad".
"Igualmente -continuó- en España ya se evaluaron los efectos del péptido administrado sistémicamente (por vía endovenosa) y tiene un muy buen perfil de seguridad. Superado todo este proceso, que podría llevar unos cuatro años, se podría pasar a un estudio clínico (con pacientes)".
Para esta investigación, la terapia génica aplicada en estudios in vitro e in vivo (en ratones), se realizó en colaboración con los grupos de Flavia Zanetti, investigadora de Conicet en el Instituto de Ciencia y Tecnología Dr. Cesar Milstein (ICT Milstein), y de Juan José Lasarte, de la Universidad de Navarra.
El trabajo recibió además apoyo de la Agencia Nacional de Promociónde la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación (Agencia I+D+I), y ahora contará con 3 millones de pesos adicionales que forman parte del "Premio Bienal Florencio Fiorini en Cáncer 2023".
"Además del prestigio que implica para el laboratorio, el premio también nos brinda un apoyo económico que nos permite seguir investigando", concluyó Candolfi.
El trabajo fue recientemente publicado en la revista Viruses y seleccionado como la mejor Investigación Básica en Cáncer Humano v Experimental de este año por lo que se le otorgó el Premio Bienal Florencio Fiorini en Cáncer 2023, un reconocimiento de la Liga Argentina de Lucha contra el Cáncer y la Fundación Florencio Fiorini.
"Lo que nosotros vimos en este trabajo fue que al tratar a los ratones portadores de tumores en forma local, es decir con una inyección intratumoral con estos vectores que desarrollamos, se inhibió el crecimiento del tumor y el desarrollo de metástasis", contó a Télam Marianela Candolfi, investigadora del Inbiomed, de doble dependencia UBA y Conicet.
Para explicar en qué consiste el vector que desarrollaron, Candolfi se remontó a una investigación que realizaron en 2017 junto a la Universidad de Navarra, España: "En aquel momento ya habíamos usado un péptido (una molécula) desarrollada por colaboradores de la Universidad de Navarra que atraviesa las membranas, se une al FoxP3 (una proteína involucrada en las respuestas del sistema inmunitario) e inhibe su función", recordó.
En ese trabajo, el grupo de investigación de Candolfi ya había comprobado que esa molécula utilizada 'in vivo' en animales con tumores de mama mejoraba la respuesta a vacunas de células dendríticas porque limitaba la función de las células T regulatorias que están en el tumor.
Para entender por qué esto es positivo, la investigadora explicó: "Al tumor entran muchos linfocitos que vienen desde órganos inmunes (el bazo o los ganglios linfáticos). Entre esos linfocitos hay algunos citotóxicos (que matan a las células tumorales) y muchos regulatorios (que inhiben a los citotóxicos y a otras células inflamatorias). Por eso tratamos de inhibir a los regulatorios".
Por otra parte, la investigadora explicó que esta proteína FoxP3 no sólo está presente en los linfocitos, sino también en las propias células del tumor.
Para esta nueva investigación, que fue encabezada por Alejandro Nicola Candia, becario posdoctoral del Conicet en el grupo de Candolfi, lo que hicieron fue modificar genéticamente un adenovirus para que contenga ese péptido desarrollado en la Universidad de Navarra que bloquea a FoxP3 e inyectarlo directamente en el tumor.
"Lo que observamos fue que al bloquear FoxP3 se inhibe la migración de las células tumorales, su viabilidad (capacidad de desarrollar metástasis) y aumenta su quimiosensibilidad. Este efecto se logra en la molécula desarrollada porque se 'pega' a FoxP3, tanto la que está en los linfocitos como la que está en las células tumorales", describió.
Y continuó: "Entonces, si bien los efectos inmunes del FoxP3 y de los linfocitos T regulatorios ya eran muy conocidos, en este trabajo lo que nos dimos cuenta fue que solamente usando el péptido ya teníamos efectos, ni siquiera hacía falta usar la vacuna".
En este contexto, bloquear el FoxP3 es una estrategia interesante porque tiene efectos directos por sí mismos sobre el tumor, pero además también se puede combinar con estrategias de inmunoterapia y de quimioterapia para mejorar la respuesta del tumor.
Candolfi recordó que "tradicionalmente se consideró que los tumores de cáncer de mama no respondían a la inmunoterapia; afortunadamente ahora se entiende que lo que sucede es que tienen muchos mecanismos inmunosupresores, así que el bloqueo de FoxP3 sería una de las estrategias para reducir la inmunosupresión local y mejorar la respuesta a la inmunoterapia".
El potencial de esta estrategia es especialmente interesante para algunos tumores, como los triples negativos, para los cuales todavía no hay tratamientos específicos y en ocasiones son resistentes a los que existen.
"También nos interesa para tumores diseminados tanto localmente como con metástasis y podría servir para otros tipos de tumores que expresen Fox P3 siempre viendo qué efectos intrínsecos tienen, porque dependiendo del tipo tumoral, FoxP3 podría tener efectos opuestos, así que nos interesa para todos los tumores que sean resistentes a las terapias", señaló.
Consultada sobre en qué instancia de la investigación se encuentran y cuánto falta para que este avance llega a las personas que tienen la enfermedad, Candolfi detalló: "Seguimos evaluando la eficacia con los vectores inyectados localmente y también los efectos combinando con quimioterapias e inmunoterapia; otro punto que estamos evaluando en la toxicidad del tratamiento en modelos animales ya que al estar trabajando localmente esperamos ver menos toxicidad".
"Igualmente -continuó- en España ya se evaluaron los efectos del péptido administrado sistémicamente (por vía endovenosa) y tiene un muy buen perfil de seguridad. Superado todo este proceso, que podría llevar unos cuatro años, se podría pasar a un estudio clínico (con pacientes)".
Para esta investigación, la terapia génica aplicada en estudios in vitro e in vivo (en ratones), se realizó en colaboración con los grupos de Flavia Zanetti, investigadora de Conicet en el Instituto de Ciencia y Tecnología Dr. Cesar Milstein (ICT Milstein), y de Juan José Lasarte, de la Universidad de Navarra.
El trabajo recibió además apoyo de la Agencia Nacional de Promociónde la Investigación, el Desarrollo Tecnológico y la Innovación (Agencia I+D+I), y ahora contará con 3 millones de pesos adicionales que forman parte del "Premio Bienal Florencio Fiorini en Cáncer 2023".
"Además del prestigio que implica para el laboratorio, el premio también nos brinda un apoyo económico que nos permite seguir investigando", concluyó Candolfi.